镇静催眠药（Sedative-hypnotics）
目的与要求
- 掌握：地西泮的体内过程特点、作用、作用机制、对睡眠时相的影响、临床应用、不良反应。
- 熟悉：巴比妥类药物的作用及作用机制、临床应用及不良反应。
- 了解：其它镇静催眠药的作用特点及临床应用。
一、😊睡眠的生理
（一）😊睡眠的生理意义
- 醒觉：学习和工作必须处于清醒的头脑，高效
- 睡眠：足够的睡眠，使机体恢复疲劳、得到休整
生理意义：
- 促进脑功能的发育和发展
- 保持脑功能的能量
- 巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能
- 促进机体生长，延缓衰老
- 增强机体的免疫功能
数据
- 据世界卫生组织调查，27% 的人有睡眠问题。
- 每天睡眠时间少于 4 h 或超过 10 h，其全因死亡率增加 1.5 至 2 倍。
- 每年的 3 月 21 日为「世界睡眠日」——睡眠对健康至关重要。
（二）😊睡眠障碍的定义（美国精神医学会）
- 连续睡眠障碍时间长达一个月以上。
- 睡眠障碍的程度足以造成主观的疲累、焦虑，或客观的工作效率下降、角色功能损伤。
（三）😊睡眠机制与分期
- 睡眠机制：脑干尾端睡眠中枢发出冲动向上传导至大脑皮质，与控制觉醒状态的脑干网状结构上行激动系统相互作用，从而调节睡眠与觉醒的相互转化。
- 睡眠分期觉醒与睡眠
- NREM（非快动眼睡眠）：分泌大量生长激素，减少蛋白分解、促进合成作用，加速受损组织愈合；利于精力恢复。
- REM（快动眼睡眠）：梦境可减缓压力，维持情绪平衡。
- 睡眠周期：NREM 与 REM 每隔 90 分钟交替循环出现，4
5 次/夜，NREM 占 7075%。
二、😊镇静催眠药概述
- 概念：一类通过抑制中枢神经系统，达到缓解过度兴奋和引起近似生理睡眠的药物。
- 理想催眠药：应能依需要纠正各种类型的失眠（难入睡、易醒、早醒等），引起完全类似于生理性的睡眠。
镇静药与催眠药（按剂量区分）：
| 名称 | 作用 |
|---|---|
| 镇静药（Sedative） | 轻度抑制、缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪 |
| 催眠药（Hypnotics） | 引起近似生理性睡眠的药物 |
药物分类：
- A 苯二氮䓬类（Benzodiazepines, BDZ）
- B 巴比妥类（Barbiturates）
- C 其它（褪黑素 melatonin）
三、❤苯二氮䓬类（Benzodiazepines, BDZ）
（一）😊基本结构与分类
- 按半衰期分类：长效——地西泮；中效——劳拉西泮；短效——三唑仑
地西泮 Diazepam，安定
（二）❤体内过程
- 脂溶性高，弱碱性。
- 口服吸收较完全，肌注慢而不规则（欲快速显效时应静脉给药）。
- 肝药酶代谢，部分代谢物有活性（去甲西泮），有肝药酶诱导作用，有肠肝循环（长效）
- 大多数与血浆蛋白结合程度很高（>95%）。
- 静脉给药能迅速进入脑，再分布至脂肪组织。
（三）😊常用 BDZ 的分类及药动学特点
| 分类 | 药物 | 吸收高峰(h) | 半衰期(h) | 镇静(mg) | 催眠(mg) | 抗癫痫 iv(mg) | 代谢物活性 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 长效类 | 地西泮 | 1–2 | 20–80 | 5–10 | — | 5–20 | 有 |
| 长效类 | 氟西泮 | 1–2 | 40–100 | — | 15–30 | — | 有 |
| 中效类 | 阿普唑仑 | 1–2 | 12–15 | 无 | |||
| 中效类 | 艾司唑仑 | 2 | 10–24 | 无 | |||
| 中效类 | 氯硝西泮 | 1 | 24–48 | 弱 | |||
| 短效 | 三唑仑 | — | 2–3 | — | 0.25–0.5 | — | 有 |
（四）❤药理作用和临床应用
随剂量递增，依次出现下列作用：抗焦虑 → 镇静催眠 → 抗惊厥、抗癫痫 → 中枢性肌肉松弛。
| 药理作用 | 临床应用 |
|---|---|
| 抗焦虑 | 焦虑症、麻醉前给药 |
| 镇静催眠 | 失眠症（焦虑性失眠） |
| 抗惊厥、抗癫痫 | 惊厥、癫痫 |
| 中枢性肌肉松弛 | 中枢性肌强直、腰肌劳损 |
| 暂时性记忆缺失 | 心脏电击复律、内镜检查 |
1.❤抗焦虑作用
- ① 作用发生快而确实；
- ② 选择性高（小剂量作用于边缘系统）。
- 【临床应用】
- 抗焦虑首选药；
2.❤镇静催眠作用
特点：
- ① 作用迅速，诱导入睡（时间↓）
- ②延长睡眠时间
- 对 REMS 影响小，无明显停药反跳现象，停药困难少；
- ❤近似生理睡眠时相：
- NREMS 1 期缩短
- NREMS 2 期延长
- 3、4 期缩短，减少夜惊或梦游症；
- REMS 影响小
- ③提高觉醒阈，减少觉醒次数
- ④ 产生耐受性、依赖性慢，治疗指数高，安全范围大，对呼吸影响小。
- ⑤有暂时的记忆缺失（大剂量），加大剂量不会引起全麻
- ⑥对肝药酶几无作用
【临床应用】镇静催眠首选，较接近生理性睡眠，优于巴比妥类。
神经衰弱、各种失眠患者
- 麻醉前给药（缓解恐惧、减少用量、产生暂时记忆缺失）。
- 内镜检查前给药
- 夜惊和夜游症的患者
3.❤抗惊厥、抗癫痫作用
- 惊厥：中枢过度兴奋；表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。
- 癫痫：脑病灶异常放电扩散；表现为意识丧失、抽搐、无意识动作、神经异常等。
- 地西泮、三唑仑作用显著，临床用于破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。
- ❤地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药；硝西泮、氯硝西泮主要用于癫痫小发作。
4.😊中枢性骨骼肌松弛
- 作用：有较强的肌松作用和降低肌张力作用，但不影响正常活动。
- 应用：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力增高及肌肉痉挛。
- 机制：小剂量抑制脑干网状系统下行系统对 γ 神经元的易化作用；大剂量增强脊髓神经元突触前抑制，抑制多突触反射。（γ 神经元位于脊髓前角，调节肌梭对牵拉刺激的敏感性，支配梭内肌。）
临床应用
缓解中枢神经系统病变引起的肌张力升高
加强全麻药物的肌松作用
（五）❤作用机制
通过增强中枢抑制性递质 γ-氨基丁酸（GABA）的作用实现：
机制链条
BZ 药物 + BZ 位点结合 → GABA + GABAA → Cl⁻ 通道开放频率增加（Cl⁻ 内流）→ 超极化 → 中枢抑制
（六）😊BZ 受体脑内分布
分布密度：大脑皮质 ＞ 边缘系统、中脑 ＞ 脑干、脊髓。
小剂量先进入边缘系统
| 部位 | 功能 |
|---|---|
| 边缘系统（海马、杏仁核） | 抗焦虑 |
| 延脑、下丘脑等网状结构 | 镇静、催眠 |
| 网状结构及脊髓 | 中枢性肌松弛 |
| 大脑皮层、丘脑、边缘系统 | 抗惊厥、抗癫痫（抑制癫痫灶异常放电扩散） |
（七）❤不良反应
中枢抑制作用相关
- 嗜睡、头晕、乏力。
- 长期较大剂量服用（300–600 mg/日）无明显中毒症状发生，但有耐受性和成瘾。
- 静脉过快易引起心血管抑制、呼吸抑制，故宜慢速推注。
- BZ 类与其他中枢抑制药、乙醇合用会加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制甚至昏迷，严重可致死。
- ❤中毒抢救：氟马西尼（flumazenil）（BZ 位点拮抗）。
- 只拮抗 BZ 类药物，对巴比妥类和三环类过量所致的中枢抑制无对抗作用；还可改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失，并用于 BZ 过量的诊断。
四、❤巴比妥类（Barbiturates）
- 为巴比妥酸衍生物。
- 由 C5 上的两个 H 被不同基团取代而成，取代基不同则作用强弱不等。
- 最常用的有 10 种左右。
- 目前已被苯二氮䓬类取代。
体内过程
- 吸收：口服、注射均易吸收
- 分布：分布于全身组织、体液
- 脂溶性影响药物进入脑组织的速度
- 代谢与排泄
- 脂溶性高的药物：在肝脏代谢
- 脂溶性小的药物：主要以原形由肾排出
- 尿液pH值对苯巴比妥（弱酸性药）的排泄影响较大
- （碳酸氢钠）碱化尿液，药物解离增多，肾小管重吸收减少，排出增多
（一）❤药理作用和临床应用
- 镇静：选苯巴比妥。
- 催眠：选异戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥。特点：缩短快波睡眠（REM），久服停药易反跳（REM 显著延长，出现多梦），因而易致药物依赖性。
- 抗惊厥：苯巴比妥，用于癫痫大发作或癫痫持续状态。抗癫痫和抗惊厥药
- 麻醉前给药：用硫喷妥钠（超短效）。
- 增强其他药物的中枢抑制作用
（二）❤作用机制
巴比妥类与 GABA 受体上的巴比妥类结合位点结合
增加 Cl⁻ 通道开放持续时间，促进 GABA 引起的 Cl⁻ 内流，引起细胞膜超极化。
拟GABA作用，直接促进Cl⁻ 内流
（三）😭不良反应
（四）😊中毒解救
维持血压和呼吸
碱化（碳酸氢钠）：苯巴比妥为弱酸性
😊苯二氮䓬类与巴比妥类的比较
| 项目 | 巴比妥类 | 苯二氮䓬类 |
|---|---|---|
| 镇静 | + | + |
| 催眠 | +（缩短REM） | +（NREM2延长，3,4缩短） |
| 抗惊厥 | + | + |
| 缩短REM | +++ | + |
| 作用机制 | 延长Cl⁻通道开放时间 | 延长Cl⁻通道开放频率 |
| 后遗作用 | ++ | ± |
| 麻醉作用 | 有 | 无 |
| 安全度 | 较小 | 大 |
| 依赖性 | 较大 | 较轻 |
| 诱导肝药酶 | ++ | ± |
五、😊新型非苯二氮䓬类（Z-药）
只有镇静催眠作用
（二）❤唑吡坦（Zolpidem）
- 机制：选择性激动 GABAA 受体上的 BZ 位点（类似地西泮）。
- 特点：仅用于镇静催眠；安全范围大；对正常睡眠结构干扰小（区别于 BZ 的要点）。
（三）😊佐匹克隆（zopiclone，忆梦返）
- 分类：第三代快速催眠药，作用于 GABAA 受体 BZ 位点。
- 药代：作用迅速，达峰时间 0.5
1 h，半衰期 56 h。 - 作用特点：缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数，提高睡眠质量。
- 适应症：适用于各种类型失眠症。
- 不良反应：较少；部分患者口干、口苦、恶心、便秘、肌无力等。
- 注意事项：长期用药突然停药会出现戒断症状；严重呼吸功能不全、本药过敏者禁用；孕妇、哺乳期妇女慎用。
右佐匹克隆（dexzopiclone）为其异构体。
（四）😊扎来普隆（zaleplon，思威坦 Sonata）
- 特点：起效快，作用时间短，属于短效催眠药。
- 适应症：适用于入睡困难型失眠症的治疗。
😊新型催眠药（Z类药物）对比表
| 药名 | 唑吡坦 | 佐匹克隆 | 右佐匹克隆 | 扎来普隆 |
|---|---|---|---|---|
| 吸收 | 口服易吸收，30 min起效 | 口服吸收较快，15 min起效 | 口服吸收迅速，1h达峰浓度 | 吸收迅速且完全，1h左右达峰浓度 |
| 消除半衰期 | 2 h | 3.5-6 h | 5-6 h | 1 h |
| 代谢酶及产物 | CYP3A4, CYP1A2 无活性 | CYP3A4, CYP2E1，部分活性 | CYP3A4, CYP2E1，部分活性 | CYP3A4,无活性 |
| 作用特点 | 很强的睡眠诱导作用，用于严重睡眠障碍 | 速效催眠，缩短睡眠潜伏期，减少觉醒、早醒 | 速效催眠，缩短入睡时间，延长总睡眠时间 | 速效催眠，缩短入睡时间 |
| 不良反应 | 后遗效应、耐受性、药物依赖性和停药戒断症状轻微；遗忘，头晕、幻觉等 | 后遗效应和宿醉现象较苯二氮䓬类轻、口苦、头晕等 | ADR轻，口苦、头晕等 | 良好耐受，长期几乎无依赖。头痛、虚弱、疲劳等 |
六、😊5-羟色胺（serotonin）及其受体
- 主要存在中枢，集中于中缝核内。
- 通路
- 上行部：中缝核低位脑干 → 纹状体、丘脑、下丘脑、边缘前脑、大脑皮层
- 下行部：脊髓后角、侧角、前角
- 受体：5-HT₁~5-HT₇，有多种亚型；5-HT₃ 是离子通道型受体，其余为 G 蛋白耦联受体；5-HT1A 是突触前受体。
- 生理调节：痛觉、精神情绪、睡眠、体温、性行为、垂体内分泌。
❤丁螺环酮（Buspirone）
- 特点：小剂量即可缓解焦虑
- 起效慢，需 1~2 周；无耐受性、无成瘾性。
- 无致遗忘、镇静、肌松、抗惊厥作用，不增强乙醇的中枢抑制作用。
- 首过效应明显；剂量 15~30 mg/d，起始 5 mg、每日 3 次。
- 作用机制：作用于海马 5-HT₁A 受体，为部分激动剂，发挥抗焦虑作用；降低体内 5-HT₂ 受体敏感性，兼具抗抑郁作用。
- 激动海马突触前 5-HT1A 受体，通过反馈抑制 5-HT 释放而抗焦虑。
- 临床应用：广泛性焦虑；对恐惧症疗效差。
七、😊其他类（Others）
（一）❤褪黑素受体激动药
褪黑素（melatonin，MT）及其受体
- ❤雷美替胺（Ramelteon，雷美尔通、拉米替隆，Rozerem）：MT₁/MT₂ 受体激动剂。
- 特斯美尔通（tasimelteon，他司美琼）：MT₁/MT₂ 受体激动剂。
- 阿戈美拉汀（agomelatine，维度新、阿美宁）：褪黑素受体激动药 + 5-HT₂C 受体阻断药。
（二）😊其他类（Others）
- ❤食欲素受体拮抗药
- 苏沃雷生（Suvorexant）
- 莱博雷生（lemborexant）
- 抗抑郁药：多塞平（Doxepin）、米氮平（mirtazapine）等
- 抗组胺药：苯海拉明（Diphenhydramine）等
- 水合氯醛