要背
DNA 肿瘤病毒：人乳头状瘤病毒（HPV）、EB 病毒（EBV）、HBV；
RNA 肿瘤病毒；
细菌：幽门螺杆菌。
😭 十一、环境致瘤因素
环境致瘤因素通过影响肿瘤的分子途径导致肿瘤发生。确定致瘤因素并不容易，需结合临床观察、流行病学资料和实验研究等多方面的结果；由于肿瘤可在致瘤因素作用后很久才发生，更增加了研究和确定致瘤因素的困难。
- 致癌物（carcinogen）：可以导致恶性肿瘤发生的物质，起启动（initiation）作用（也叫激发作用），引起癌症发生过程中的始发变化
- 促癌物（tumor promoter）：本身无致癌性，但可增加致癌物的致癌性，起促发（promotion）作用
- 恶性肿瘤的发生常常要经过启动和促发这两个阶段
😭 （一）化学致瘤因素
对动物有肯定或可疑致瘤作用的化学物质很多，其中有些可能和人类肿瘤有关。
- 多数化学致癌物需在体内（主要是在肝脏）代谢活化后才致癌，称间接致癌物；少数不需在体内代谢转化即可致癌，称直接致癌物
- 化学致癌物多数是致突变剂（mutagen），具有亲电子基团，能与大分子（如 DNA）的亲核基团共价结合，导致其结构改变（如 DNA 突变），起启动作用
😭 1. 间接化学致癌物
- 多环芳烃：存在于石油、煤焦油中，致癌性特别强的有 3,4-苯并芘等。3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，可由有机物燃烧产生，存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中；烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃。近几十年肺癌发生率日益增加，与吸烟和大气污染有密切关系
- 致癌的芳香胺类：如乙萘胺、联苯胺，与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关
- 亚硝胺类物质：可在许多实验动物诱发各器官的肿瘤，可能引起人胃肠道癌等。亚硝酸盐可由细菌分解硝酸盐产生，在胃内与来自食物的二级胺合成亚硝胺；某些地区食管癌发病率很高，与当地食物中的亚硝胺含量高有关
- 真菌毒素：黄曲霉菌广泛存在于霉变食品中（霉变的花生、玉米及谷类含量最多），其中黄曲霉毒素 B1 致癌性最强。黄曲霉毒素 B1 在肝脏代谢为环氧化物，可使肿瘤抑制基因 TP53 发生点突变而失去活性，可诱发肝细胞癌。乙型肝炎病毒（HBV）感染导致肝细胞慢性损伤和再生，可能为黄曲霉毒素 B1 的致突变作用提供了条件；HBV 感染与黄曲霉毒素 B1 的协同作用可能是我国肝癌高发地区的重要致肝癌因素
😭 2. 直接化学致癌物
直接化学致癌物较少，主要是烷化剂和酰化剂。有些烷化剂用于临床，如环磷酰胺既是抗肿瘤药物又是很强的免疫抑制剂，由于其可能诱发恶性肿瘤（如粒细胞性白血病），应谨慎使用。一些金属元素（如镍、铬、镉等）的致癌性可能与其二价阳离子能够与 DNA 反应有关。
😭 （二）物理致瘤因素
- 紫外线（UV）：可引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和黑色素瘤；UV 可使 DNA 中相邻的两个嘧啶形成二聚体，造成 DNA 分子复制错误
- 电离辐射（包括 X 线、γ 射线以及粒子形式的辐射如 β 粒子等）：可引起癌症。放射工作者如长期接触射线而又缺乏有效防护措施，皮肤癌和白血病的发生率较一般人高；辐射能使染色体发生断裂、易位和点突变，导致原癌基因激活或者肿瘤抑制基因灭活
😭 （三）生物致瘤因素
生物致癌因素主要是病毒。导致肿瘤形成的病毒称肿瘤病毒（tumor virus），分为 DNA 肿瘤病毒和 RNA 肿瘤病毒两大类。
😭 1. DNA 肿瘤病毒
DNA 肿瘤病毒感染细胞后，若病毒基因组整合到宿主 DNA 中，其一些基因产物可以导致细胞转化。与人类肿瘤发生密切相关的 DNA 病毒主要有：
- 人乳头状瘤病毒（HPV）：有多种类型，HPV-6、11 与生殖道和喉等部位的乳头状瘤有关，HPV-16、18 与子宫颈等部位的癌有关。HPV 的 E6 和 E7 蛋白能与 Rb 和 p53 蛋白结合、抑制其功能，导致肿瘤发生
- EB 病毒（EBV）：与 Burkitt 淋巴瘤和鼻咽癌等肿瘤有关。主要感染人类口咽部上皮细胞和 B 淋巴细胞，能使 B 淋巴细胞发生多克隆性增殖；在此基础上再发生其他突变（如 NRAS 突变），发展为单克隆增殖，形成淋巴瘤。鼻咽癌在我国南方和东南亚多见，肿瘤细胞中有 EB 病毒基因组
- 乙型肝炎病毒（HBV）：本身不含转化基因，病毒 DNA 的整合也无固定模式。但研究发现 HBV 感染者发生肝细胞癌的概率是未感染者的 200 倍，可能与慢性肝损伤使肝细胞不断再生以及 HBV 产生的 HBx 蛋白有关
😭 2. RNA 肿瘤病毒
RNA 肿瘤病毒是反转录病毒（retrovirus），可分为急性转化病毒和慢性转化病毒：
- 急性转化病毒：含病毒癌基因（如 v-src、v-abl、v-myb 等），感染细胞后以病毒 RNA 为模板在逆转录酶催化下合成 DNA，然后整合到宿主 DNA 中并表达，导致细胞转化
- 慢性转化病毒：本身不含癌基因，但有很强的促进基因转录的启动子或增强子，反转录后插入宿主细胞 DNA 的原癌基因附近，引起原癌基因激活和过度表达，使宿主细胞转化
- 主要发生于日本和加勒比海地区的「成人 T 细胞白血病/淋巴瘤」（ATL）与人类 T 细胞白血病/淋巴瘤病毒-1（HTLV-1）有关。HTLV-1 不含已知的癌基因，也不在特定原癌基因附近整合，其转化活性与 TAX 基因有关，TAX 基因产物可激活几种宿主基因的转录而致 T 细胞增殖
😭 3. 细菌
幽门螺杆菌（H. pylori）为革兰氏阴性杆菌，是慢性胃炎和胃溃疡的重要病原因素。其感染与胃的黏膜相关淋巴组织（MALT）发生的 MALT 淋巴瘤密切相关，与一些胃腺癌的发生也有关系，特别是局限于胃窦和幽门的幽门螺杆菌胃炎。
😭 4. 寄生虫
埃及血吸虫与膀胱鳞状细胞癌的发生有关；华支睾吸虫 与肝内胆管癌的发生有关；日本血吸虫 与肠道腺癌的发生有关。
举例：Burkitt 淋巴瘤的可能发病机制
EBV 使 B 淋巴细胞发生多克隆性增殖 → 8 号染色体上的 CMYC 易位到 14 号染色体免疫球蛋白重链位点致其过度表达 → 在此基础上再发生其他突变（如 NRAS 突变）发展为单克隆增殖，形成淋巴瘤。
相关机制见 肿瘤的分子基础 > ❤ （二）癌基因活化。