β-内酰胺类抗生素
一、❤抗菌机制与耐药机制
抗菌机制：
- 作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（PBPs），抑制转肽酶活性 → 阻止肽聚糖合成 → 细胞壁缺损 → 细菌死亡。
- 增加胞壁自溶酶活性（自溶酶活性 ↑，取消自溶酶抑制物的作用）→ 自溶或胞壁水解 → 细菌死亡。
耐药机制：
- 生成 β-内酰胺酶：青霉素耐药 —— 青霉素酶；超广谱酶 —— ESBLs；碳青霉烯耐药 —— 金属酶。其中金葡菌易产生耐药性。
- 与药物结合：β-内酰胺酶与某些耐酶的 β-内酰胺类抗生素结合，使药物停留在胞膜外，不能到达靶位发挥作用。
- 改变菌膜通透性：G⁻ 菌的外膜对某些 β-内酰胺类不易通过 —— 非特异性低水平耐药；孔道蛋白数量与结构的改变 —— 进入菌内大量减少。
- 增强药物外排。
- 改变 PBPs：如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。
- 缺乏自溶酶：如金黄色葡萄球菌。
二、❤青霉素类
（一）❤天然青霉素 —— 青霉素 G
理化性质：常用钠盐；水溶液不稳定 —— 临用现配。
体内过程：
- 吸收：不耐酸，不宜口服，注射给药。
- 分布：主要分布于细胞外液，炎症时可进入脑脊液。
- 排泄：90% 由肾小管分泌排出，t₁/₂ = 0.5~1.0 h。与丙磺舒合用 → 竞争性抑制青霉素在肾小管的分泌 → 延长作用时间。
- 为延长作用时间 —— 采用混悬剂普鲁卡因青霉素、油剂苄星青霉素，用于轻症或预防。
药理作用：
- 抗菌力：杀菌药，作用于繁殖期。
- 抗菌谱：G⁺ 球菌 —— 链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌；G⁺ 杆菌 —— 白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、肉毒杆菌、乳酸杆菌等；G⁻ 球菌 —— 脑膜炎球菌、淋球菌；其他病原体 —— 螺旋体、放线菌。
- 对 G⁺ 菌强，对 G⁻ 菌弱；对已合成的细胞壁无影响，对繁殖期细菌比静止期强；对人体毒性小。
临床应用：敏感菌所致感染的首选药。
- 链球菌感染所致的咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝织炎、败血症等。
- 草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎；螺旋体感染等。
- G⁺ 菌感染需加用相应的抗毒素血清。
不良反应：
- 过敏反应（最常见）：皮肤过敏、血清病样反应、荨麻疹、皮炎、血管神经性水肿，严重时为过敏性休克。
- 原因：内含不稳定的 β-内酰胺环，其水溶液不稳定，可发生降解产物（生成青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等）和聚合物（青霉素 G 生成 6-APA 等高分子聚合物），这些具致敏性的反应产物与体内蛋白质结合形成抗原，引起过敏反应。
- 过敏性休克 —— 循环衰竭、呼吸衰竭、中枢抑制。抢救：停药，皮下或肌内注射肾上腺素，必要时加入糖皮质激素、抗组胺药，同时采取其他急救措施。
- 预防：仔细询问过敏史；避免滥用、局部用药；用药前必须皮试；现配现用，静脉给药选用合适溶媒；避免在饥饿时注射，用药后观察 30 min；不在没有急救药物和抢救设备的条件下使用。
- 赫氏反应：应用青霉素 G 治疗梅毒、钩端螺旋体等感染时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、高热、咽痛、心跳加快等，可能是大量病原体被杀死后释放的物质引起的。
- 其他不良反应：钾盐可引起局部刺激症状；青霉素脑病（大剂量）。
（二）❤半合成青霉素
| 类别 | 代表药 | 特点 | 应用 |
|---|---|---|---|
| 耐酸青霉素 | 青霉素 V、非奈西林 | 抗菌谱类似青霉素、作用稍弱；耐酸，可口服；不耐酶 | 敏感菌的轻、中度感染 |
| 耐酶青霉素 | 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林 | 抗菌谱类似青霉素 G，活性较弱；耐酶；除甲氧西林外耐酸可口服；对 MRSA 及革兰阴性菌无效（产生了新的 PBPs，与 β-内酰胺酶无关） | 耐青霉素的葡萄球菌感染 |
| 广谱青霉素 | 氨苄西林、阿莫西林 | 广谱，对 G⁻ 菌优于青霉素，对铜绿假单胞菌无效；耐酸，可口服；不耐酶 | 氨苄西林 —— 呼吸道感染；阿莫西林 —— 呼吸道、尿路感染 |
| 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 | 羧苄西林、替卡西林、哌拉西林 | 抗菌谱与氨苄西林相似，但对铜绿假单胞菌有效；不耐酸，不可口服；不耐酶 | 变形杆菌、铜绿假单胞菌等感染；哌拉西林抗菌谱最广、作用最强，用于 G⁻ 菌严重感染 |
| 窄谱抗 G⁻ | 美西林、匹美西林 | 对 G⁻ 杆菌强 | 大肠埃希菌等引起的尿路与软组织感染 |
广谱青霉素不良反应：恶心、呕吐、腹泻等消化道反应、皮疹等，少数患者血清转氨酶升高，偶有嗜酸性粒细胞增多、二重感染等；对青霉素 G 过敏者禁用。
三、❤头孢菌素类
作用及机制：杀菌药，原理与青霉素相同；抗菌谱广，似广谱抗生素，多数 G⁺ 菌敏感但肠球菌多数耐药，多数 G⁻ 菌极敏感；对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵；细菌对头孢菌素和青霉素之间有部分交叉耐药现象。
体内过程：多需注射给药；分布容积大，可透入各种组织，第二代头孢呋辛及第三代可通过血脑屏障，第三代尚能透入眼部房水；多数半衰期较短（三代头孢曲松 8 h）。
不良反应：过敏反应；双硫仑反应（与乙醇合用）；肾毒性 —— 一代；二代头孢孟多、三代头孢哌酮可导致低凝血酶原血症，用维生素 K 以预防出血。
| 代次 | 代表药 | G⁺ 菌 | G⁻ 菌 | 厌氧/绿脓 | 酶稳定性 | 肾毒性 | 组织穿透 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 第一代 | 头孢噻吩、头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄 | ＞二、三代 | ＜二、三代 | 对绿脓菌、厌氧菌无效 | 较差，耐青霉素酶不耐头孢菌素酶 | 有 | 较弱 |
| 第二代 | 头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多 | 一＞二＞三 | 一＜二＜三 | 对厌氧菌有效，对绿脓菌无效 | 较高，耐青霉素酶、也耐头孢菌素酶 | ＜一代 | 头孢呋辛可进入脑脊液 |
| 第三代 | 头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟 | ＜一、二代 | ＞一、二代 | 对厌氧菌、绿脓菌有效 | 高 | 基本无 | 强，可进入脑脊液 |
| 第四代 | 头孢匹罗、头孢利定 | ＞一、二、三代 | ＞一、二、三代 | 对厌氧菌、绿脓菌有效 | 最高，对 AmpC 酶稳定 | 基本无毒 | 强，可进入脑脊液 |
四、😊非典型 β-内酰胺类
- 碳青霉烯类（硫霉素、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）：抗菌谱广，对 G⁺、G⁻、厌氧菌均有作用，对铜绿假单胞菌、不动杆菌作用良好，对 β-内酰胺酶稳定。亚胺培南被体内脱氢肽酶水解，故用泰宁（亚胺培南 + 西司他丁）。亚胺培南不适用于中枢神经系统感染，可引起意识障碍、肝损伤、肾毒性。
- 头霉素类（头孢西丁、头孢美唑）：结构与头孢菌素相似，7 位碳多 1 个甲氧基；抗菌活性与第二代头孢相同，抗厌氧菌作用强（比所有第三代头孢强）。用于腹腔、盆腔、妇科需氧菌与厌氧菌混合感染。
- 氧头孢烯类（拉氧头孢、氟氧头孢）：广谱、对 β-内酰胺酶稳定、对 G⁻ 强（与三代头孢相似），作用时间长。
- 单环 β-内酰胺类（氨曲南）：对需氧 G⁻ 杆菌较强，对铜绿假单胞菌较强，对 β-内酰胺酶稳定；对 G⁺ 菌和厌氧菌无作用；不良反应少、低毒。
五、😊β-内酰胺酶抑制药
代表药物：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。
特点：
- 本身没有或只有很弱的抗菌活性。
- 结构上与 β-内酰胺类相似，抑制 β-内酰胺酶，从而保护 β-内酰胺类抗生素的活性。
- 可增强 β-内酰胺类的抗菌作用；对不产酶的细菌无增强效果。
- 三种药物对不同细菌的 β-内酰胺酶有选择性：克拉维酸 —— 金葡菌、肠杆菌、嗜血杆菌属、淋球菌等效果较好；舒巴坦 —— 抗菌作用略强于克拉维酸；他唑巴坦 —— 抑制作用强于前两者，对铜绿假单胞菌、金葡菌产生的 β-内酰胺酶有一定抑制作用。