❤ 三、非霍奇金淋巴瘤
大纲分级
❤ 掌握：霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤的区别。大纲在「教学内容」中标非霍奇金淋巴瘤的临床病理特点及 WHO 分类原则为重点（*），本章重点与难点均在此。
【非霍奇金淋巴瘤】（non-Hodgkin lymphoma, NHL）：占所有淋巴瘤的 80%～90%，其中 2／3 原发于淋巴结，1／3 原发于结外器官或组织。
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 细胞来源 | B细胞(85%-90%)，单克隆起源 |
| 发病率 | 多见，我国占淋巴瘤的89%-92% |
| 好发年龄 | 各年龄阶段，随年龄增长而发病增多 |
| 好发性别 | 男性多于女性 |
| 首发症状 | 无痛性淋巴结进行性肿大可发生在全身任何部位（正常淋巴结结构破坏） |
| 原发病灶 | 可结外淋巴组织 |
| 播散方式 | 跳跃式，越过邻近淋巴结向远处淋巴结转移 |
| 压迫浸润 | 常见，几乎可累及任何器官，胸部以肺门及纵隔受累最多；CNS以累及脑膜、脊髓为主；胃肠道以回肠最多见；骨骼损害以胸椎、腰椎最常见。 |
| 全身症状 | 少见，部分可伴发热(高热)，盗汗和原因不明的体重减轻，非特征性症状：乏力、皮肤瘙痒等，免疫功能缺陷。 |
| 特有表现 | 无 |
| 常见分型 | 弥漫大B细胞性淋巴瘤(最常见，占35%~40%) |
| 确诊手段 | 通过淋巴结活检发现特征瘤细胞进行确诊分型 |
| 治疗方式 | 以化疗为主 |
| 化疗方案 | CHOP方案，CD20+者加利妥昔单抗疗效更好 |
（一）三大类
根据肿瘤的起源和属性，NHL 分为三大类：前体淋巴细胞肿瘤（前体 B 细胞和 T 细胞肿瘤）、成熟 B 细胞肿瘤、成熟 T 细胞和 NK 细胞肿瘤。
（一）前体淋巴细胞肿瘤（前体 B 细胞和 T 细胞肿瘤）母细胞来源
| | B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(B-ALL) | T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL) |
|---|---|---|
| 好发年龄 | 儿童(高峰期为4岁) | 青少年(高峰期为15-20岁) |
| 分级 | 高度侵袭性 | 高度侵袭性 |
| 主要表现 | 白血病(广泛累及骨髓和外周血) | 纵隔肿块(主要累及胸腺) |
| 普通表现 | 贫血、粒细胞和血小板减少，淋巴结和肝脾大 | 贫血、粒细胞和血小板减少，淋巴结和肝脾大 |
| 病理变化 | 淋巴结破坏，肿瘤性淋巴母细胞浸润被膜和结外组织，瘤细胞胞质稀少，核染色质均匀，核分裂象多见；巨噬细胞散在分布“星空”现象。 | |
| 免疫表型 | 95%表达原始淋巴细胞标记TdT、CD34；表达B细胞分化抗原(CD19阳性) | 95%病例表达原始淋巴细胞的标记TdT、CD34；表达T细胞分化抗原(CD2阳性) |
| 核型分析 | 细胞遗传学可有异常核型、染色体易位、重排 | 尚未发现特征性或重现性细胞遗传学异常 |
| 治疗效果 | 对化疗很敏感，95%患者可获完全缓解 | 对化疗很敏感，95%患者可获完全缓解 |
| 预后 | 差，易复发 |
（二）成熟 B 细胞肿瘤来源
约 85% 的 NHL 是成熟 B 细胞肿瘤，最常见的两种类型是弥漫大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤。
一、成熟 B 细胞肿瘤
| 类型 | 慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 | 滤泡性淋巴瘤（第二名） | 弥漫大B细胞淋巴瘤（第一名） | Burkitt淋巴瘤（儿童第一） |
|---|---|---|---|---|
| 比例 | - | 5%~10% | 30%～40%，成人最常见非霍奇金 | 3%～5%，儿童最常见非霍奇金 |
| 细胞来源 | 成熟B细胞 | B细胞性 | 生发中心或外周血B细胞 | 生发中心或生发中心后B细胞 |
| 好发年龄 | 50岁以上 | 中老年人（中位年龄59岁） | 老年男性，60岁 | 儿童，4～7岁 |
| 分级 | 惰性 | 惰性 | 侵袭性 | 高度侵袭性 |
| 病理特点 | 幼淋巴细胞灶性成团，在低倍镜下呈淡染区域，形成“增殖中心”，几乎都有骨髓累及 | 瘤细胞呈滤泡样生长，滤泡大小形状相似，界限不清。肿瘤性滤泡由中心细胞和中心母细胞（与分级相关）以不同比例组成（母细胞越多越差）。 | 形态相对一致的、体积较大的异型淋巴细胞的弥漫性浸润 体积增加3-5倍 | 中等大小、形态一致的瘤细胞中间散在分布吞噬核碎片的巨噬细胞，称为“满天星”现象。 |
| 免疫表型 | CD19、CD20；同时表达 CD5 | CD19、CD20、CD10、单克隆性表面Ig | CD19、CD20和CD79a阳性，不表达TdT 双表达类型（十版，高级别B细胞淋巴瘤，预后差）：同时高表达c-Myc和Bcl-2蛋白 | Ki-67几乎100%阳性 |
| 遗传特点 | 11q 和 17q 缺失者预后不良 3% 转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 特征性染色体易位t（14；18）导致BCL-2基因活化，BCL-2基因和蛋白高表达 30%转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | MYC+Bcl-6（双打击）或Bcl-2基因异位； 两种起源： 生发中心B细胞来源（GCB），预后好，和其他淋巴瘤同源； 活化B细胞来源（ABC）。 | t（8，14），c-myc活化 TP53基因突变可见于25%病例 分型： 地方型EB病毒阳性 散发型 免疫缺陷型EB病毒阴性。 |
| 临床表现 | 外周血淋巴细胞明显增高，白血病及侵及骨髓、脾脏表现。 | 局部或全身淋巴结肿大，最常累及腹股沟淋巴结。常有脾大，40%，有骨髓受累，约30%转变为DLBCL。常伴TP53突变。 | 预后差，化疗敏感、CD20单克隆抗体治疗有效。 | 预后差，化疗敏感，分为地方性（EB病毒感染密切相关）、散发性、免疫缺陷相关性三型，最常累及颌骨，形成颌面部巨大包块。 |
二. 其他成熟 B 细胞肿瘤
| 类型 | 结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤） | 多发性骨髓瘤 |
|---|---|---|
| 比例 | 7%～8% | - |
| 细胞来源 | 结外B细胞，慢性炎症常诱发 | 分化终末B细胞(不成熟浆细胞) |
| 好发年龄 | 61岁 | 50～70岁 |
| 分级 | 惰性 | 侵袭性 |
| 病理特点 | 肿瘤细胞常浸润淋巴滤泡边缘区，可形成淋巴上皮病变。侵入生发中心滤泡内植入现象。 | 全身骨骼系统的多发性溶骨性病变，浆细胞大量增生、片状浸润，细胞核车辐状。 |
| 免疫表型 | - | CD138、CD38，不表达CD19、20 |
| 遗传特点 | 胃和肺常见，t（11，18） NF-κB途径中负性因子TNFAIP3基因常发生突变（十版 新增） | Ras/MAPK 和NF-κB 信号途径中的重要驱动基因发生重现性变异。（十版 新增） |
| 临床表现 | 预后好，发病与慢性炎症，自身免疫病或者某些特殊病原微生物感染有关，（如桥本、幽门螺杆菌胃炎）可转化成弥漫大B型。 | 99%患者外周血Ig水平增高（M蛋白），尿中B-J蛋白阳性 |
（三）成熟 T／NK 细胞肿瘤
一、辅助T
| 类型 | 外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型 | 淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤（十版新增） |
|---|---|---|
| 细胞来源 | 胸腺后成熟T细胞 | 滤泡辅助T淋巴细胞 |
| 好发年龄 | 60～70岁，男性 | 中年和老年人 |
| 分级 | 侵袭性 | 侵袭性 |
| 病理特点 | 肿瘤细胞浸润淋巴结副皮质区，有较多的高内皮血管及瘤细胞浸润血管现象 | 淋巴结内多形性细胞浸润，伴有明显的高内皮小静脉和滤泡树突状细胞增生 |
| 免疫表型 | CD2、CD3、CD4 | CD4、CD10、Bcl-6、PD-1、CXCL13 |
| 遗传特点 | TCR重排 | TCR重排 |
| 表达谱（十版新增） | PTCL-TBX21（Th1） PTCL-GATA3（Th2，预后更差） | 三种亚型： 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 滤泡亚型 非特指类型 |
| 临床特点 | 预后差 | 中位生存期少于3年，常有感染性而难以采用较强的化疗方案 |
二、NK、CD8+T
| 类型 | NK/T细胞淋巴瘤 | 蕈样肉芽肿病/Sezary综合征 |
|---|---|---|
| 细胞来源 | NK细胞、CD8+T | 皮肤成熟T细胞 |
| 好发年龄 | 40岁 | 40～60岁 |
| 分级 | 侵袭性 | 侵袭性 |
| 病理特点 | 显著的组织凝固性坏死和混合性炎细胞浸润，肿瘤细胞散在分布 | 核高度扭曲呈折叠状或脑回状，真皮浅层及其血管周围有瘤细胞和多种类型的细胞浸润形成Pautrier微脓肿。 |
| 免疫表型 | CD56 | - |
| 遗传特点 | - | - |
| 临床特点 | 几乎总是累及结外部位，鼻腔为典型好发部位，放疗敏感 | 预后好，早期皮肤湿疹样皮损，后期可发生皮肤外扩散，入血累及淋巴结和内脏器（Sezary综合征） |
（六）总结
| 分类 | 内容 |
|---|---|
| B细胞来源 | 霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、结外边缘区粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤 |
| T细胞来源 | 外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型 蕈样霉菌病 /Sezary综合征 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 |
| 前体细胞来源 | 急性淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤 |
| “满天星”“星空”现象 | Burkitt淋巴瘤、急性淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤(ALL)、套细胞淋巴瘤 |
| 可转化为弥漫大B的类型 | 滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT 淋巴瘤）、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 |
| 染色体异位 | Burkitt淋巴瘤：t (8, 14) ;c-myc过度表达（孩子死了，爸爸要死，妈妈） 滤泡性淋巴瘤：t (14,18);Bcl -2过度表达（医师一把抓住滤泡，别藏了） 结外边缘区粘膜相关淋巴组织淋巴瘤：t (11,18) |
要点
BL 的 t(8,14) 使 8 号染色体上的 MYC 与 14 号染色体上 Ig 重链基因并置，最常见的具体核型为 t(8;14)(q24;q32)；滤泡性淋巴瘤 t(14,18) 导致 Bcl-2 过度表达。