抗动脉粥样硬化药（Antiatherosclerotic drugs）
一、😊概述
动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）：常见的心血管疾病，主要表现为受累动脉的内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，进而引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成。
按作用机制分类：调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类、保护动脉内皮药。
调血脂药包括：他汀类（羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂）、抑制胆固醇吸收的药、烟酸、贝特类（苯氧酸类）、鱼油。
二、❤调血脂药
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（一）❤他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂）
药物：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀。
体内过程：
- 洛伐他汀和辛伐他汀是前药，口服后代谢成为有活性的开环羟基衍生物。
- 普伐他汀具有开环内酯结构。氟伐他汀、阿托伐他汀为含氟的活性物质。
- 口服后氟伐他汀几乎全部被吸收，其余他汀类的口服吸收率介于 40%~75% 之间。
- 他汀类均有较高的首过效应。多数药物从胆汁中排泄，约 5%~20% 在尿中排泄。
- 阿托伐他汀的血浆 t₁/₂ 较长，为 24 h；其余他汀类 t₁/₂ 为 1~3 h。
药理作用与机制：他汀类因其本身或其代谢物的结构与 HMG-CoA 相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性地抑制 HMG-CoA 还原酶活性（本类药物对此酶的亲和力较 HMG-CoA 强 10000 倍），使甲羟戊酸形成障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，而代偿性地增加了肝细胞膜上 LDL 受体的合成，使血浆中大量的 LDL 被摄取，经 LDL 受体途径代谢为胆汁酸而排出体外，降低血浆 LDL 水平。
临床应用：
- 适用于有症状的动脉粥样硬化性疾病患者心肌梗死和中风的二级预防。
- 胆固醇升高等高风险患者，特别是有其他动脉粥样硬化危险因素患者的一级预防，以及糖尿病性和肾性高脂血症。
- 也用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ 型高脂蛋白血症。
不良反应：
- 胃肠道反应、失眠和皮疹。
- 严重的不良反应包括横纹肌溶解症、肝炎以及血管神经性水肿等。
- 与贝特类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增加横纹肌溶解症的发生率或使其加重，也容易发生在体重较轻的患者和甲状腺功能低下患者。
- 肝脏疾病者慎用，亦不宜用于孕妇和哺乳期妇女。
（二）😊抑制胆固醇吸收药
1.胆汁酸结合树脂 —— 考来烯胺、考来替泊
药理作用与机制：
- 在肠道中螯合胆汁酸，阻止其重吸收而中断肝肠循环，减少外源性胆固醇的吸收，促进内源性胆固醇在肝脏代谢成为胆汁酸。
- 阻碍胆汁酸重吸收，促其排出，进而解除胆汁酸对 7α 羟化酶的抑制作用，加速胆固醇向胆汁酸的转化，降低血浆和肝脏中胆固醇的含量。
临床应用：
- 主要用于治疗以 TC 和 LDL-C 升高为主、而 TG 水平正常、不能使用他汀类的高胆固醇血症患者。
- 与其他调血脂药联合应用，如与他汀类，可起到协同作用；考来烯胺与普罗布考合用，既有协同降脂作用，又可减少不良反应。
不良反应：
- 常见胃肠道不适、便秘等。
- 血浆 TG 水平增加。
- 长期应用可能干扰脂溶性维生素以及一些药物的吸收，如干扰氯噻嗪、地高辛和华法林等吸收，应在给予本类药物前 1 h 或 4~6 h 后用上述药物。
2.依泽替米贝（Ezetimibe）
- 通过阻断小肠上皮刷状缘上的 NPC1L1（Niemann-Pick C1-like 1 protein）受体而特异地抑制胆固醇的吸收。
- 该药口服给药后吸收进入小肠表皮细胞刷状缘发挥其作用。代谢后约 80% 成为有药理活性的依泽替米贝-葡萄糖醛酸苷结合产物。总依泽替米贝（原形加上与葡萄糖醛酸结合型）浓度在用药后 1~2 h 达到高峰，半衰期接近 22 h。与树脂不同，它可以随乳汁分泌，禁用于哺乳期妇女。
（三）😊烟酸（Nicotinic acid）
药理作用（通过多种途径影响脂蛋白代谢）：
- 抑制脂肪组织水解 TG，减少游离脂肪酸转运到肝脏，从而减少肝脏合成 TG 的原料。
- 在肝脏通过影响脂肪酸的脂化以及增加 apoB 的降解减少 TG 的合成。TG 合成减少也降低了 VLDL 的水平，并因而减少了 LDL 的浓度。
- 增加 LPL 的活性，促进 CM 和 VLDL 中 TG 的清除。
- 升高 HDL-C 和 apoA-Ⅰ 的水平，apoA-Ⅰ 是 HDL 的主要载脂蛋白，烟酸通过降低 apoA-Ⅰ 的代谢而使其浓度增加。
临床应用：作为他汀类的辅助治疗药物，特别用于低 HDL-C 和高 TG 及他汀类药物禁用的患者。广谱调血脂，除Ⅰ型以外的各型原发性高脂血症均可应用。与胆汁酸结合树脂或贝特类药物合用，可提高疗效。
不良反应：
- 最常见为面部皮肤潮红、心悸和胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等。面红可能是前列腺素引起的皮肤血管扩张所致，用药前 30 min 给予前列腺素合成酶抑制剂阿司匹林可减轻。
- 大剂量尚可引起血糖和血尿酸浓度增高、肝功能异常和过敏反应等。
- 禁忌证：2 型糖尿病、痛风、溃疡病、活动型肝病及孕妇等。
阿西莫司：1980 年发现的烟酸的异构体，其 t₁/₂ 较长约为 2 h，不易导致血糖和血尿酸的升高，可用于治疗伴有 2 型糖尿病或伴有痛风的高脂血症患者。
（四）😊贝特类（苯氧酸类）
药物：吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特。
体内过程：口服吸收迅速而完全，24 h 即达血药浓度高峰，血浆蛋白结合率为 92%42 h。大部分以葡萄糖醛酸结合形式经尿排出。96%。t₁/₂ 不完全相同，吉非贝齐和苯扎贝特为 12 h，非诺贝特为 20 h，环丙贝特为 17
药理作用：贝特类能明显降低血浆 VLDL，并因而降低 TG，伴有 LDL 水平的中度降低（降低 10% 左右），一定程度地增加 HDL 水平。实验证实吉非贝齐可减少冠心病的发生率，与安慰剂相比能使中年男性的冠心病发生率减少约 1/3，但不改善总的生存率。
作用机制：尚未完全阐明。可能与它们激活 LPL 有关，从而使 CM 和 VLDL 中的 TG 水解增加，进而释放脂肪酸在脂肪中储存，或在横纹肌中代谢。它们也减少肝脏中的 VLDL 的产生并增加肝脏 LDL 的摄取。近年来证实贝特类通过作用于过氧化物酶体增殖物激活的受体（PPARs）而发挥降脂作用：PPARα 增高 HDL、降低 TG；PPARβ 降低 TG、改善胰岛素抵抗；PPARγ 可能增高 HDL、降低 TG、改善胰岛素抵抗。
临床应用：用于治疗混合型血脂障碍及低 HDL 和高动脉粥样硬化性疾病风险的患者，或以 TG 或 VLDL 升高为主的原发性高脂血症，但对家族性高乳糜微粒血症、LDL 升高的患者无效。与其他调血脂药联合应用于严重药物抵抗的血脂障碍患者，但可能会增加横纹肌溶解的风险。
不良反应：
- 肌炎，可致横纹肌溶解症，引起肌红蛋白尿症和肾衰竭，尤见于已有肾损伤的患者及易患高甘油三酯血症的酒精中毒患者。不宜与他汀类合用。
- 可致腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反应。少数患者出现过敏反应。可见轻度一过性肝脏转氨酶升高。
- 肝或肾功能不良者、孕妇、哺乳期妇女和胆石症者禁用，小儿慎用。
- 与口服抗凝血药合用，应适当减少抗凝血药的剂量。
三、😊抗氧化药 —— 普罗布考（Probucol）
体内过程：口服吸收不完全（< 10%），餐后服用吸收增加。有显著的亲脂性，吸收后主要分布于脂肪组织，脂肪组织中的药物浓度为血药浓度的 100 倍。循环中的药物多与 LDL 结合。t₁/₂ 为 47 d，长期用药后停药，药物仍可在脂肪组织中保留数月。主要经肠道排出。
药理作用与机制：降低 TC 水平，并同时降低人血浆 LDL-C 浓度和 HDL-C 浓度。有抗氧化特性，而产生一定的抗动脉粥样硬化的作用。作为强效的脂溶性抗氧化剂，本药可分布于 LDL，阻止 LDL 的氧化修饰，防止 Ox-LDL 的形成及其致动脉粥样硬化作用（Ox-LDL 能损伤血管内皮细胞，造成平滑肌细胞的移行和增殖）。
临床应用：主要与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症，可使家族性高胆固醇血症者的肌腱等部位的黄色瘤消退。
不良反应：约 10% 的患者可发生胃肠道反应。因本药能延长 Q-T 间期，故禁用于心电图 Q-T 间期延长者，也禁忌与能使 Q-T 间期延长的药物合用，如奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔、特非那定等，即使在数月内曾用过普罗布考而现在停药的患者也要忌用，以免引起尖端扭转型室性心律失常。
四、😊多不饱和脂肪酸（PUFAs）
又称多烯脂肪酸，根据其不饱和键位置的不同，可分为 ω-6 和 ω-3 两类。
- ω-6 型 PUFAs 包括亚油酸、γ-亚麻油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、红花油、亚麻籽油及大豆油等植物油中。其降脂作用弱，临床疗效不确切。实验发现 ω-6 型 PUFAs 可刺激内皮细胞产生 ICAM-Ⅰ 和 IL-8，可促进动脉粥样硬化的形成。
药理作用：降低 TG；改善血液流变学；抑制血管平滑肌细胞的增殖，预防再狭窄；增加斑块中的 EPA 和 DHA 含量，可减轻斑块的炎症反应，使斑块不易发生自发性破裂，从而减少患者非致死性和致死性心血管事件的发生。
用于治疗高甘油三酯血症。禁用于Ⅱa 型高脂蛋白血症，因其可能增加 LDL-C。
五、😊动脉内皮保护药
目前应用的保护动脉内皮药主要为硫酸多糖，包括从动物脏器内和藻类中提取或半合成的肝素、硫酸软骨素 A 和硫酸葡聚糖等。它们带有大量负电荷，结合在血管内皮表面，防止白细胞、血小板以及有害因子的黏附，使血管内皮免受损伤，并抑制血管平滑肌细胞增殖，防止再狭窄。