中枢退行性疾病药物

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治疗中枢退行性疾病药物

目的与要求（教学大纲 · 抗帕金森病药和抗老年痴呆药，1.5 学时）

一、帕金森病发病的病理机制及抗帕金森病药的分类（了解：病理机制；熟悉：药物分类）。

二、拟多巴胺类药

• 掌握：左旋多巴（levodopa, L-dopa）的体内过程特点、抗震颤麻痹作用及作用机制、临床应用及不良反应。
• 熟悉：卡比多巴与左旋多巴的作用之间的关系。
• 了解：司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭等的作用特点。

三、胆碱受体阻断药：苯海索抗帕金森病药的作用及适应症、不良反应与应用注意（熟悉）。

四、胆碱酯酶抑制药：他克林、多奈哌齐、加兰他敏作用，适应症和不良反应（熟悉）。

五、其他药物：NMDA 受体拮抗剂美金刚（掌握）；占诺美林、Aβ 抗体等（熟悉）。

中枢退行性疾病

定义：一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。
共同病理特征：脑或（和）脊髓发生神经元退行变性、脱失。主要包括：

• 帕金森病（Parkinson’s disease, PD）
• 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）
• 亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）
• 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）

第一节 抗帕金森病药（Antiparkinsonism Drugs）

一、😭帕金森病概述

帕金森病（Parkinson’s disease, PD），又称震颤麻痹（Paralysis agitans），是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在 50 岁以上，随社会老龄化呈上升趋势。

按病因分类：

• 原发性：帕金森病。
• 继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起的帕金森综合征（Parkinsonism）。

主要临床症状：

⁣‍⁣​‌‌​‌‌​‌​‌‌​‌‌​‌​‌‌‌​‌‌‌​​‌‌​​​‌​‌‌‌​​​​​‌‌‌‌​​‌​​‌‌​​‌‌​‌‌​​‌​​​​‌‌​​​‌​‌‌​​‌‌‌​‌‌‌​​​​​‌‌‌​​​​​‌‌​​‌‌​​‌‌‌​‌​​​‌‌​​​‌‌⁣‌⁣症状	表现
静止性震颤	「搓丸样」动作
肌肉僵直	「面具脸」、「齿轮状强直」
运动障碍	主动运动缓慢、「写字过小症」、「语言单调」
共济失调	姿势与平衡异常、「三屈征」、「慌张步态」

严重患者可伴记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起。

病理基础(黑质纹状体）：黑质多巴胺能神经元退行性变 → 纹状体 DA 减少，而胆碱能神经通路相对占优势（DA ↓ / ACh 相对 ↑），故治疗从「补 DA」与「减 ACh」两条思路入手。

病因机制：多巴胺缺失学说

• 黑质受损变性→神经元末梢多巴胺释放减少→纹状体内多巴胺减少
• 纹状体内：多巴胺与乙酰胆碱两大递质系统的功能相互拮抗
  • 多巴胺：纹状体内抑制性递质→骨骼肌张力↓
  • 乙酰胆碱：纹状体内兴奋性递质→骨骼肌张力↑

二、😊抗帕金森病药分类

⁣‍⁣​‌‌​‌‌​‌​‌‌‌​‌‌‌​​‌‌​​​‌​‌‌‌​​​‌​‌‌​‌‌​‌​‌‌​‌‌​​​‌‌‌​​​​​​‌‌‌​​‌​‌‌​‌‌​‌​‌‌‌​‌‌‌​‌‌‌‌​​​​​‌‌‌​​‌​‌‌​​‌​​​​‌‌​​‌‌⁣‌⁣大类	分类	机制	药物
拟多巴胺药	左旋多巴及其增强药	补充多巴胺	左旋多巴
		多巴脱羧酶抑制剂	卡比多巴、苄丝肼
		COMT抑制剂	硝替卡朋、恩他卡朋
	多巴胺受体激动剂	麦角生物碱类	溴隐亭
		非麦角类	普拉克索
	单胺氧化酶抑制剂	单胺氧化酶-B抑制剂	司来吉兰、雷沙吉兰
中枢抗胆碱药			苯海索
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三、❤左旋多巴（Levodopa，L-dopa）—— 多巴胺前体药

flowchart LR
    A[酪氨酸] -->|酪氨酸羟化酶| B[左旋多巴]
    B -->|左旋多巴脱羧酶| C[多巴胺]

1.❤体内过程

• 吸收：口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运体迅速吸收。易通过血脑屏障
  • 受食物影响：食物中其他氨基酸竞争同一芳香族氨基酸转运体。
• 分布：
  • 首过消除明显
  • 约 95% 在外周组织被 L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧为 DA → 引起恶心、呕吐等不良反应；仅约 1% 进入 CNS 转变为 DA，故单用疗效不佳。同时服用外周脱羧酶抑制剂可增效、减毒。
• 代谢：突触前摄取；经 MAO 及儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）代谢。
• 排泄：肾。

2.❤药理作用和临床应用

治疗各种类型的 PD：增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质 DA 的作用，降低肌张力。

特点：

1. 显效慢，23 周显效，16 个月后疗效最强。
2. 持续时间长。
3. 轻症和年轻者效果好。
4. 改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显。
5. 对抗精神病药(吩噻嗪类）引起的帕金森综合征无效 —— 因这些药物阻断中枢多巴胺受体。

3.❤不良反应

早期反应：

• 胃肠道反应：厌食，恶心，呕吐。DA 刺激胃肠道和延脑催吐化学感受区（CTZ）的 D₂ 受体（可用多潘立酮治疗）。
• 心血管反应：体位性低血压、心动过速或心律失常。

长期反应：

• 运动过多症：不自主异常运动。
• 症状波动：「开—关现象」（on-off phenomenon）。
  • 开：突然多动不安
  • 关：肌强直运动不能
• 精神障碍：与脑内 DA 增多，兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体 DA 通路有关；可用氯氮平处理。

4.❤药物相互作用

1. 禁止同时服用维生素 B₆：Vit-B₆ 是 L-dopa 脱羧酶辅酶，加速 L-dopa 在外周脱羧，使进入脑循环的 L-dopa ↓，疗效 ↓、不良反应 ↑。
2. 不宜合用吩噻嗪类、利血平：二者通过阻断中枢 DA 受体和耗竭 DA 储存引起药源性帕金森综合征，可拮抗 L-dopa 的作用。
3. 不宜与抗抑郁药合用，可引起直立性低血压。

5.😊左旋多巴增效药：卡比多巴（Carbidopa，AADC 抑制剂）；苄丝肼

• α-甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂。
• 不能通过血脑屏障，对中枢脱羧酶无作用，单用无意义。
• 卡比多巴 : L-dopa ＝ 1 : 10 合用，可使 L-dopa 最适有效量比单用时减少 75%。

卡比多巴与左旋多巴合用的理由：

• 使较多的左旋多巴到达纹状体而发挥作用
• 合用后，减少左旋多巴剂量
• 明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒性作用
• 在治疗开始时能更快达到左旋多巴的有效治疗浓度

四、😭其他抗帕金森病药（了解）

单胺氧化酶抑制药

单胺氧化酶：催化单胺类物质氧化脱氨反应，使单胺类神经递质失活
分类：
MAO-A型（肠道）
MAO-B型（中枢）

单胺氧化酶 B 抑制剂（MAO-BI）：

• MAO-A 存在于肠道；MAO-B 存在于纹状体，参与 DA 降解。
• MAO-BI 使 DA 在纹状体降解 ↓。

司来吉兰（Selegiline）；雷沙吉兰

• MAO-B抑制剂，抑制纹状体中多巴胺的降解
• 抗氧化剂：阻滞多巴胺氧化应激过程中自由基的形成，保护黑质多巴胺能神经元
• 主要治疗作用：增加左旋多巴的作用
  • 减少左旋多巴的剂量和毒性
  • 减轻左旋多巴的“开-关现象”

多巴胺受体激动药

麦角生物碱类：溴隐亭（Bromocriptine，多巴胺受体激动剂）：

• 长期用 L-dopa 疗效减弱时，DA 受体激动剂直接激动 DA 受体仍可获得疗效。
• 对黑质-纹状体内 DA 受体有强激动作用。
• 对结节漏斗处 DA 受体有选择激动作用，减少催乳素释放。
• 对 α 受体有弱激动作用。
• 不良反应较多 —— 精神系统症状。

非麦角类：普拉克索 pramipexole

• 非麦角类多巴胺受体激动剂（D₂类受体）
• 单用：年轻患者病程初期
• 合用左旋多巴：重症帕金森病的治疗

金刚烷胺（Amantadine，促 DA 释放药）：

• 抗帕金森病
  1. 促进纹状体残存的完整 DA 能神经元释放 DA。
  2. 抑制神经末梢对 DA 再摄取。
  3. 对 DA 受体有一定的直接兴奋作用。
  4. 有部分抗胆碱作用。
     注意
     抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作用。
     患者不能耐受 L-dopa 时可选用本药。
     长期使用致下肢皮肤网状青斑，可能与儿茶酚胺释放引起外周血管收缩有关。
• 抗病毒作用：甲型流感

五、😊中枢抗胆碱药 —— 苯海索（Trihexyphenidyl，安坦 artane）

M受体阻断药

• 机制：阻断胆碱受体，减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用
• 抗震颤效果好，也能改善运动障碍及肌强直
• 临床应用
  • 轻症、不能耐受左旋多巴、左旋多巴无效者
  • 主要用于有震颤的患者，无震颤者一般不用
• 禁用：青光眼、前列腺肥大

第二节 治疗阿尔茨海默病药

一、😊阿尔茨海默病（AD）概述

AD 定义：与年龄高度相关、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢退行性疾病，表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力丧失，而视力与运动能力不受影响。

组织学变化特征：老年斑、神经原纤维缠结、脑血管淀粉样蛋白沉积；老年斑由 β-淀粉样蛋白沉积形成。

功能基础：ACh 能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内 ACh 受体变性及神经元数目减少等。

胆碱能假说（Cholinergic Hypothesis）：

• ACh 是参与记忆形成脑区的重要神经递质。
• 合成的最后一步由胆碱乙酰转移酶（CAT）催化。
• ACh 活性丧失程度与 AD 严重程度相关。

治疗策略：增强中枢胆碱能（AChE 抑制药）＋拮抗谷氨酸能（NMDA 受体拮抗药）。

二、😊胆碱酯酶抑制药（熟悉）胆碱酯酶抑制剂

作用原理

抑制乙酰胆碱酯酶活性，阻断 ACh 被酯酶代谢为胆碱和乙酸，使突触间隙 ACh 增多，增加突触前后烟碱型（及毒蕈碱型）ACh 受体的可用递质。

用于轻中度 AD 的胆碱酯酶抑制药：

⁣‍⁣​‌‌​‌‌​‌​‌‌​‌‌​‌​‌‌‌​‌‌‌​​‌‌​​​‌​‌‌‌​​‌‌​‌‌‌​​​‌​‌‌‌‌​‌​​‌‌‌​‌‌‌​​‌‌​​​​​‌‌‌​​​​​‌‌​‌‌‌‌​​‌‌​‌‌​​‌‌‌‌​‌​​​‌‌‌​​​​‌‌​‌​‌​⁣‌⁣药物	商品名	剂量
他克林（Tacrine）	Cognex	80–160 mg/d
多奈哌齐（Donepezil）	Aricept	5 与 10 mg/d
利斯的明（Rivastigmine）	Exelon	6–12 mg/d
加兰他敏（Galantamine）	Razadyne	20–50 mg/d

他克林（Tacrine）：

• 第一个获批用于 AD 临床治疗的药物；可逆性 AChE 抑制剂，部分与底物 ACh 竞争。
• 脂溶性高，易透过血脑屏障，对 AChE 有抑制作用。
• 作用机制：① 抑制脑内 AChE，增加脑内 ACh 含量；② 促进脑内 ACh 的释放；③ 直接激动 M 受体和 N 受体；④ 促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。
• 有严重不良反应（尤其肝毒性），现已撤市。

加兰他敏（Galantamine）：

• 对神经元中 AChE 有高度选择性，在胆碱能高度不足区域活性最大。
• 疗效与他克林相当而无肝毒性。
• 主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻。

石杉碱甲（Huperzine A）：

• 药理作用：有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。
• 临床应用：各型痴呆症的治疗；对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。

三、😭胆碱受体激动药 —— 占诺美林（熟悉）

• M₁ 受体激动药，易透过血脑屏障。
• 用药后 AD 患者的认知和动作行为可明显改善。
• 不良反应：胃肠道及心血管方面（心动过缓、低血压）。

四、❤NMDA （兴奋性神经递质）受体拮抗剂 —— 美金刚（Memantine，Namenda）

• 用于中度至重度 AD。
• 与 NMDA 受体上的环苯己哌啶结合位点结合，影响谷氨酸的功能而发挥作用。
• 阻断过量谷氨酸的毒性作用，调节谷氨酸激活。
• 常见不良反应：头晕、头痛、便秘、意识模糊。

思考题

1. 左旋多巴治疗帕金森病的作用机制、临床应用与主要不良反应是什么？
2. 为什么左旋多巴要与卡比多巴合用？二者比例如何？
3. 为什么左旋多巴不能与维生素 B₆、吩噻嗪类、利血平合用？
4. 治疗阿尔茨海默病的药物分哪几类？各举一代表药。

🔗 相关笔记

• 中枢药物总论 —— 多巴胺、ACh 递质与受体分型基础
• 抗精神失常药 —— 抗精神病药引起的帕金森综合征与左旋多巴的相互作用
• M受体阻断药 —— 苯海索等中枢抗胆碱药
• 药物总表 —— 本课程药物六列汇总表