临床医学笔记

胆碱酯酶抑制剂

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表格

二、胆碱酯酶抑制剂

（一）😭胆碱酯酶（cholinesterase，CHE）

1.分类

  1. 乙酰胆碱酯酶 （AChE）：位于突触间隙、胆碱能神经元内，活性高，ACh特异性强，胆碱酯酶抑制剂一般指的就是AChE抑制剂

  2. 假性胆碱酯酶 （BchE）：位于血浆，活性低，ACh特异性差，水解琥珀胆碱

2.作用机制

Note

阴离子部位起结合作用，羟基是进攻基团，乙酰化的AChE暂时失活

（二）抗胆碱酯酶药

  • 与AChE牢固结合且水解较慢，AChE活性受抑制，胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用
    根据对胆碱酯酶抑制的程度分类：

1.易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明 ，毒扁豆碱）

1.1😭类型

新斯的明、吡斯的明、依酚氯铵、安贝氯铵、毒扁豆碱

1.2😭结构与机制

  1. 多数含带正电荷的季铵基团和酯结构

  2. 新斯的明中季铵阳离子与AChE阴离子部位结合，羰基碳被AChE酯解部位的丝氨酸羟基进攻，丝氨酸羟基被二甲胺基甲酰化

  3. 酶中二甲胺基甲酰化丝氨酸缓慢水解，最后形成二甲胺基甲酸和复活AChE。由于二甲胺基甲酰化AChE较乙酰化AChE水解速度慢，但快于有机磷酸酯类，故酶的活性暂时消失

1.3😭代谢特点

  1. 新斯的明及其他季铵类药物口服吸收差，不易透过血脑屏障，新斯的明和吡斯的明可被血浆酯酶水解，水解产物季醇及母体化合物经尿排泄

  2. 毒扁豆碱易由胃肠道、皮下及黏膜吸收，能透过血脑屏障，注射给药时，主要经血浆中包括胆碱酯酶在内的酯酶水解灭活，尿中排泄极少

1.4😊一般药理作用

  1. 眼：缩瞳、降眼压、调节痉挛

  2. 胃肠道：不同药作用不同，新斯的明可增加胃酸分泌

  3. 骨骼肌神经肌接头：治疗剂量增强骨骼肌收缩力，大剂量则肌张力下降

  4. 心血管：心率减慢、心输出量下降，大剂量可降低血压。心率减慢、心输出量下降，可用于室上性心动过速。

  5. 中枢：兴奋，大剂量麻痹

1.5😊临床应用

  1. 治疗 重症肌无力 ：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵，药效短要重复给药

  2. 治疗腹胀气与 尿潴留 ：新斯的明

  3. 治疗青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵

  4. 竞争NM受体或 m受体 阻断药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵解救筒箭毒碱中毒，毒扁豆碱解救阿托品中毒。阿托品；筒箭毒碱

  5. 延缓阿尔兹海默症

1.6常用药物

1.6.1 ❤ 新斯的明 （neostigmine）
  1. 😊特点

口服吸收少需肌肉注射，含季铵基团不易通过血脑屏障（中枢和眼影响小），主要经胆道排出

口服吸收少而不规则，半衰期短，需频繁给药。

  1. ❤药理作用
  • 可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用
  • 直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体，因而对骨骼肌兴奋作用较强
  • 兴奋强度骨骼肌＞胃肠膀胱平滑肌＞腺体、心血管、眼、支气管
  • 骨骼肌兴奋作用最强
    • 抑制神经肌接头AchE
    • 直接激动运动终板上的NM受体
    • 促进运动神经释放ACh

  1. ❤临床应用

    1. 重症肌无力
    2. 术后腹胀气、尿潴留
    3. 阵发性室上性心动过速（可以用，但是用的少）
    4. 对抗非除极化型肌松药如 筒箭毒碱 中毒或可缓解阿托品等抗胆碱药中毒的外周症状
    5. 青光眼

  2. 😊不良反应：
    较少，可出现恶心，呕吐，腹痛，肌震颤
    #胆碱能危象 ：胆碱能过渡兴奋：Ach堆积→终板持久去极化→进行性肌无力
    阿托品等解救

肌无力原因鉴别：伊酚氯胺鉴定

肌无力危象胆碱能危象
心率（HR）心动过速心动过缓
肌肉肌肉无力肌肉无力和肌束震颤
瞳孔正常或变大缩小
皮肤苍白、可伴发凉潮红、温暖
腺体分泌正常增多
新斯的明试验肌无力危象给药后肌无力改善胆碱能危象给药后加重

注意

ACh过量可造成神经肌肉接头的去极化型阻滞(突触后膜持续去极化，复极过程受阻)，出现严重肌无力现象

  1. ❤禁忌症：机械性肠或泌尿道梗阻患者；哮喘；房室传导阻滞
1.6.2 吡斯的明

😊起效缓慢，作用比新斯的明稍弱而持久

1.6.3 ❤ 毒扁豆碱 （依色林）
  1. 😊特点
  • 叔胺类化合物，胃肠及皮肤黏膜吸收快，易透过血脑屏障
  • 作用较 毛果芸香碱 强而持久，起效快但刺激性较大，易引起头痛
  • 水溶液不稳定，药液呈棕色，氧化后变红色，疗效减弱。
  • 作用快、强而持久，一次给药可维持 1～2 天；局部刺激性大，长期滴眼患者不易耐受。
  1. 😊作用
  • 中枢：小剂量兴奋，大剂量抑制
  • 眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛，但不能直接兴奋 n2受体
  1. 😭不良反应

对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹

  1. 😊用途：治疗急性青光眼。主要用于青光眼，但非首选药。
1.6.4依酚氯铵

起效快用后症状立即改善，不作治疗，用于重症肌无力诊断检查

1.6.5😭安贝氯铵

重症肌无力慢性治疗，尤其是新斯的明、吡斯的明不耐受患者

在暗室下，分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明 滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？

毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不佳。
暗室里，瞳孔散大，括约肌松弛，开大肌收缩

  1. 对Ach释放量很少
  2. 胆碱酯酶抑制剂作用弱。

2.难逆型抗胆碱酯酶药—— 有机磷酸酯类

代表毒物：农业与卫生杀虫剂如敌百虫，战争毒气如沙林。

2.1❤毒性机理

  1. 与AChE形成共价结合，生成难解离的磷酰化胆碱酯酶，使AChE失去水解ACh能力

  2. ACh在突触间隙聚集，使M和N受体过度兴奋并产生中枢症状

  3. 当中毒时间过长时:酶“老化”
    磷酰基上的烷氧键可能断裂
    中毒酶的蛋白立体结构改变

中毒途径

职业性中毒最常见经皮肤或呼吸道摄入
非职业性中毒则大多由口摄入

2.2中毒症状

2.2.1❤急性中毒
  1. M样症状
  • 眼：缩瞳、视力模糊、眼痛
  • 腺体：分泌大量增加，流涎、出汗
  • 呼吸困难（听诊呈现呼吸湿啰音）：支气管收缩、分泌增加、肺水肿
  • 消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁
  • 泌尿道兴奋：小便失禁
  • 心血管：心率减慢，血压下降。
  1. N样症状
  • 激动N1受体：激活节后胆碱能神经产生M样症状；激活节后NA能神经产生NA增多，血压升高
  • 激动N2受体：骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐→肌麻痹

注意

N1症状可能会对冲M样作用造成的血压心率正常，所以血压心率正常不能就说是轻症，病案分析需注意

  1. 中枢症状
  • 先兴奋、不安，继而出现惊厥，后转为抑制
  • 中毒晚期呼吸中枢抑制，心血管中枢抑制造成血压下降循环衰竭

中毒程度

轻度：M样
中度：M+N样
重度：M+N+中枢

2.2.2😭慢性中毒

  1. 多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中AChE活性持续明显下降

  2. 慢性中毒的症状多集中在眼和腺体（因为这俩最敏感），临床体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗，偶见肌束颤动及瞳孔缩小

2.3❤急性中毒的治疗

2.3.1迅速消除未吸收毒物

冲洗皮肤（温水+肥皂水）
洗胃（2%NaHCO3或生理盐水）
导泻（MgSO4）
清除皮肤胃肠道的未吸收药物

2.3.2药物解救

阿托品+胆碱酯酶复活药

2.3.3解救原则

  1. 联合用药：❤抗胆碱药阿托品+胆碱酯酶复活药

  2. 尽早用药

  3. 足量用药

考点

  • 阿托品足量的指标是：M样中毒症状迅速消失或出现“ 阿托品化 ”，即瞳孔散大、口干、皮肤干燥、颜面潮红、肺部啰音显著减少或消失、心率加快等
  • AChE 复活药足量的指标是：N样中毒症状全部消失，全血或红细胞中AChE活性分别恢复到50%～60%或30%以上
  1. 重复用药：中至重度中毒或毒物不能从吸收部位彻底清除时，应重复给药
2.3.4对症治疗

维持气道通畅、抗休克

🔗 相关笔记

  • 突触 —— AChE 在突触间隙水解乙酰胆碱
  • 神经元 —— AChE 分布于胆碱能神经元内
  • 骨骼肌 —— 作用于骨骼肌神经肌接头，用于重症肌无力

关系图谱

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