降血糖药（Antidiabetic drugs）
一、😊药物分类
| 类别 | 代表药 |
|---|---|
| 胰岛素 | 短效人胰岛素、结晶锌胰岛素 |
| 胰岛素类似物 | 门冬胰岛素 |
| 促胰岛素分泌药 · 作用于 KATP 通道药（磺酰脲类） | —— |
| 促胰岛素分泌药 · 胰高血糖素样肽-1 激动剂 | 依克那肽 |
| 促胰岛素分泌药 · 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂 | 磷酸西他列汀 |
| 胰岛素增敏剂 · 双胍类 | 二甲双胍、苯乙双胍 |
| 胰岛素增敏剂 · 噻唑烷二酮类 | 罗格列酮、曲格列酮 |
| 脂肪酸代谢干扰剂 | 依托莫司 |
| α-糖苷酶抑制剂 | 阿卡波糖、米格列醇 |
| 胰淀粉样多肽类似物 | 醋酸普兰林肽 |
| 葡萄糖钠转运吸收蛋白 2 抑制剂 | 达格列净（Dapagliflozin） |
| 醛糖还原酶抑制剂 | 依帕司他 |
二、❤胰岛素
（一）😊分类
- 按起效快慢、活性达峰时间及作用持续时间分类
- 速效胰岛素：如正规胰岛素等。共同特点：① 溶解度高；② 可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者；③ 皮下注射起效迅速，作用时间短。
- 中效胰岛素。
- 长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素，由超量鱼精蛋白锌吸附短效胰岛素形成的缓释剂，近乎中性，注射后逐渐释出胰岛素，但不能静脉给药（因精蛋白有抗原性，且可在注射局部生成不溶物）。
- 单组分胰岛素：由结晶胰岛素经层析，再经离子交换树脂处理而得，纯度大于 99%。
- 按制剂来源、给药途径分类：注射用普通胰岛素、基因重组人胰岛素、口服胰岛素。
（二）❤注射用普通胰岛素（Insulin, Ins）
药理作用与机制：
- 降低血糖。
- 能促进脂肪合成并抑制其分解。
- 增加核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质的分解，与生长激素有协同作用。
- 促进 K⁺ 内流，增高细胞内 K⁺ 浓度。
临床应用：
- Ⅰ 型糖尿病（IDDM）。
- Ⅱ 型糖尿病（NIDDM）经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者。
- 糖尿病发生各种急性或严重并发症者。
- 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术等的各型糖尿病。
- 细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖、氯化钾合用可促使钾内流。
不良反应（发生：胰岛素剂量过大、未按时进餐、肝肾功能不全、升血糖反应有缺陷者）：
- 低血糖症：最常见，胰岛素过量所致。
- 早期症状：短效制剂 —— 饥饿感、心跳加快、出汗、焦虑、震颤等，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡；长效胰岛素 —— 以头痛和精神、运动障碍为主要表现。
- 抢救：严重者应立即静脉注射 50% 葡萄糖。
- 反应性高血糖。
- 过敏反应：多见，一般较轻微。① 动物胰岛素与人胰岛素结构差异；② 制剂纯度较低。
- 胰岛素抵抗（正常量的循环胰岛素产生低于正常的生物学反应）
- 急性抵抗：感染、创伤、手术等应激因素导致血中拮抗胰岛素的物质增多、pH 降低、血中有大量脂肪酸和酮体时，胰岛素作用锐减。正确处理诱因、加大胰岛素剂量可取得良好疗效。
- 慢性抵抗：原因复杂，分为受体前异常（胰岛素抗体）、受体水平变化（高胰岛素血症、老年、肥胖、肢端肥大症、尿毒症时靶细胞胰岛素受体减少；酸中毒时受体与胰岛素亲和力降低）、受体后失常（靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常均可妨碍胰岛素正常作用）。
- 脂肪萎缩：见于注射部位。
（三）😊人胰岛素类似物
- 速效胰岛素类似物：门冬胰岛素（insulin aspart）。
- 超长效胰岛素类似物：甘精胰岛素（insulin glargine）。
三、😊口服降糖药
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（一）❤磺酰脲类
- 第一代：醋磺己脲、氯磺丙脲。
- 第二代：格列本脲、格列吡嗪。
- 第三代：格列齐特。
血浆蛋白结合率高，可与水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、香豆素类、磺胺类、青霉素等药物竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。
药理作用与机制：
- 降血糖作用
- ① 刺激胰岛素释放：药物与磺酰脲类受体结合，阻滞 ATP 敏感的钾通道，阻止钾外流，细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流，触发胞吐作用，胰岛素释放（对胰岛功能尚存的病人有效）。
- ② 降低胰岛素的代谢。
- ③ 增强靶细胞对胰岛素的敏感性。
- ④ 增加胰岛素与其受体的结合及受体的结合能力。
- 对水排泄的影响：氯磺丙脲有抗利尿作用，治疗尿崩症。
- 对凝血功能的影响：为第三代磺酰脲类的特点。
临床应用：糖尿病；尿崩症（只用氯磺丙脲）。
不良反应：胃肠不适；皮肤过敏；嗜睡、眩晕、神经痛；黄疸和肝损害（氯磺丙脲尤较多见）；白细胞和血小板减少及溶血性贫血；持久性的低血糖症（新型的较少引起）；长期应用可能引起甲状腺功能减退；动物致畸作用。
（二）❤双胍类 —— 二甲双胍
降血糖、降血脂、降体重。
作用机制：
- 促进脂肪组织摄取葡萄糖，增加肌肉组织中糖的无氧酵解。
- 降低葡萄糖等在肠道吸收。
- 减少肝内糖原异生，减少葡萄糖的生成。
- 改善胰岛素与其受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用。
- 抑制胰高血糖素释放。
临床应用及不良反应：主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者。严重不良反应：乳酸性酸血症、酮血症等。
（三）😊胰岛素增敏剂 —— 噻唑烷二酮类
药物：罗格列酮、吡格列酮。
药理作用与机制：与过氧化物酶增殖物激活受体 γ结合，增强一系列改善胰岛素敏感性的蛋白和基因的表达。
- 改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症和高血糖。
- 增加脂代谢合成相关基因和酶的表达，调节脂肪细胞信号分子的贮存和释放，防治血管并发症。
- 增加外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛 B 细胞功能。
临床应用：主要用于胰岛功能尚存的胰岛素抵抗的糖尿病病人和其他降糖药疗效不佳的 2 型糖尿病者。
不良反应：具有良好的安全性和耐受性，很少引起低血糖；最常见副作用主要有呼吸道感染、嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状（腹泻、恶心、呕吐）等。