解热镇痛抗炎药（Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）

目的与要求（教学大纲 · 解热镇痛抗炎药，2 学时）

一、掌握：解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，这些作用和抑制体内前列腺素生物合成的关系。

二、水杨酸类：阿司匹林（Aspirin）

掌握：体内过程；解热、镇痛和抗风湿作用与抑制血小板聚集作用；不良反应和应用注意。

三、熟悉：对乙酰氨基酚的体内过程特点、解热镇痛作用、无消炎抗风湿作用、不良反应。

四、熟悉：其它抗炎药物 —— 吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、奈普生、吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布、尼美舒利等的作用特点、临床应用和不良反应。

五、熟悉：解热镇痛药的复方配伍；掌握：抗痛风药。

一、😊概述

（一）😊概念

解热镇痛抗炎药：具有解热、镇痛，大多数还有较强抗炎、抗风湿作用的药物。又称非甾体抗炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。
临床应用广泛，且多进入家庭，临床地位较重要。

（二）❤NSAIDs 共同的药理基础

花生四烯酸两条支路：膜磷脂经 PLA₂ 释出 AA；AA 经 COX 生成 PG 与 TXA₂，经 LOX 生成白三烯。

抑制环氧酶（Cyclooxygenase, COX），从而抑制前列腺素（Prostaglandins, PG）的生物合成。

⁣‍⁣‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌⁣‌⁣环氧合酶亚型	COX-1	COX-2	COX-3
类型	结构型	诱导型	——
来源	绝大多数组织	炎症反应细胞为主	大脑皮层、心脏……
生成条件	自然存在	刺激后诱导生成	——
主要生理功能	保护胃粘膜调节血小板功能调节肾功能等	细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等	——
病理学	损伤早期的疼痛	炎症反应	——
PG 是一族不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，多种细胞都可合成，参与多种生理和病理生理过程：

PG 的作用	表现
致热	合成和释放增多 → 体温调定点提高 → 体温升高
致痛	具有一定致痛作用；显著提高痛觉神经末梢对其他致痛物质的敏感性
致炎	血管扩张、通透性增加 → 局部充血、水肿和疼痛；增强缓激肽的致炎作用
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二、❤NSAIDs 共同药理作用

（一）❤解热作用

降低发热病人体温，对正常人体温无影响。
机制：抑制中枢（下丘脑视前区）环氧酶，减少PG合成与释放，使体温调节点恢复正常

乙酰水杨酸与氯丙嗪降温作用比较：

⁣‍⁣‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌⁣‌⁣项目	氯丙嗪	乙酰水杨酸
效应	抑制体温调节	解热
作用机制	抑制体温调节中枢	抑制下丘脑 PGs 的合成和释放
特点	① 环境温度低 —— 降温，环境温度越低降温越显著； ② 可降发热、正常体温； ③ 高温环境 —— 升温	只降发热体温，不降正常体温
用途	人工冬眠疗法（降温）	治疗发热

（二）❤镇痛作用

作用部位在外周。
对中度慢性钝痛（炎性疼痛）有效；对急性锐痛和剧痛无效。
无成瘾性，属非处方药；不抑制呼吸。

解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较：

项目	镇痛药	解热镇痛药
作用部位	中枢	外周（主）
作用机制	激动阿片受体	抑制 PG 合成酶（环加氧酶，COX）
镇痛特点	强大，伴镇静作用及欣快感	中等强度，无镇静作用及欣快感
适应证	其他药无效的急性锐痛	慢性钝痛
不良反应	易耐受成瘾，抑制呼吸	无耐受成瘾性及呼吸抑制

（三）😊抗炎抗风湿作用

机制：通过抑制 PG 的合成，减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用，控制症状。
局限：不能根治，也不能防止疾病的发展及合并症的产生。

三、😊药物分类

⁣‍⁣‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌‌⁣‌⁣化学分类			代表药物
苯胺类			对乙酰氨基酚
吡唑酮类			保泰松
有机酸类	羧酸类	甲酸类—水杨酸类	阿司匹林
		乙酸类—吲哚乙酸类	吲哚美辛
		乙酸类—茚乙酸类	舒林酸
		乙酸类—萘乙酸类	萘丁美酮
		乙酸类—邻氨苯乙酸类	双氯芬酸
		乙酸类—苯乙酸类	芬布芬
		丙酸类—苯丙酸类	布洛芬
		丙酸类—萘丙酸类	萘普生
	烯酸类	苯并噻嗪类	吡罗昔康、美洛昔康
其他			尼美舒利

四、❤非选择性环氧酶抑制药

（一）❤水杨酸类 —— 阿司匹林（Aspirin）

1.😊体内过程

吸收：口服后迅速吸收；吸收过程中及吸收后迅速被水解为水杨酸；阿司匹林血药浓度低，半衰期 15 min。
分布：以水杨酸盐的形式分布于全身组织；血浆蛋白结合率高达 80–90%，增加剂量易致游离药物增多，可竞争其他药物结合位点 —— 药物相互作用的药理学基础。
代谢：水杨酸主要在肝脏代谢，自肾排泄。
消除：
- Aspirin ≤ 1 g，t₁/₂ = 2–3 h（恒比消除）
- Aspirin ≥ 1 g，t₁/₂ = 15–30 h（恒量消除），易中毒
- 大剂量治疗风湿、类风湿时，应根据患者反应及血药浓度监测确定剂量及给药间隔。
排泄：水杨酸为弱酸性，尿液 pH 值对水杨酸盐排泄影响很大 —— 过量中毒时可用 NaHCO₃ 碱化尿液，使排泄加速、血药浓度降低。

2.❤药理作用及应用

对 COX-1 和 COX-2 的抑制作用基本相当。

① 解热、镇痛

有较强的解热、镇痛作用。
常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。

② 抗炎抗风湿

作用较强；用于急性风湿热，有诊断和治疗作用；亦是治疗类风湿性关节炎的首选药物。
抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日 3–5 g，分 4 次于饭后服用。

③ 影响血小板的功能

阿司匹林不可逆抑制 COX；血小板无细胞核，不能合成新的 COX。
阿司匹林对血小板中 COX 的敏感性远较血管中 COX 为高。

剂量	作用环节	结果
小剂量	抑制血小板中的 COX-1	血小板 TXA₂ ↓ → 抑制血小板聚集和血栓形成
大剂量	也抑制血管壁细胞中 COX-1	前列环素（PGI₂）↓ → 促进血栓形成

结论：小剂量 Aspirin 用于防止血栓形成。（缺血性心脏病，人工心脏瓣膜，房颤等易形成血栓）

3.❤不良反应

① 胃肠道反应

发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适；较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。
机制：① 对胃黏膜的直接刺激作用；② 浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区（CTZ）引起呕吐；③ 抑制 PG（如 PGE₂）对胃黏膜的保护作用。

② 凝血障碍

一般剂量引起 TXA₂/PGI₂ 比值下降，抑制血小板聚集，延长出血时间。
≥ 5 g 抑制凝血酶原形成；较大剂量或长期应用还可造成出血倾向。
禁忌：严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素 K 缺乏及血友病患者禁用；临产前不宜应用；术前一周应停用。
机制补全：合成 TXA₂ 的能力恢复需新血小板补充；血管内皮可再生 COX，对 PGI₂ 的抑制弱而短暂，故 PGI₂ 作用占优势。

③ 水杨酸反应

用量过大时引起头痛、恶心、呕吐、视听功能减退等。
严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷。
治疗：静滴碳酸氢钠碱化尿液可加速排泄；对症支持治疗。

④ 过敏反应

荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克（少数）。
某些患者可诱发阿司匹林哮喘。
哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。
阿司匹林哮喘机制：PG 合成受阻后 AA 更多经脂氧酶生成白三烯等，内源性支气管收缩物质占优势，并非抗原-抗体反应。
治疗用抗组胺药和糖皮质激素，不用常规解热镇痛药。

⑤ 瑞夷综合征（Reye’s syndrome）

病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰竭合并脑病。
表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应，死亡率较高；少见但预后恶劣。
故儿童感染病毒性疾病（流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等）慎用。
病毒感染发热患儿不宜用阿司匹林，可改用对乙酰氨基酚。

⑥ 对肾脏的影响

对正常人群影响较小。
对特殊人群（老年及心、肝、肾功能损害者）易导致水肿、多尿等肾小管受损表现。
机制：抑制 PGs 合成，取消前列腺素的代偿机制 —— 病人原本体内存在隐性肾脏损害和肾小球灌注不足。

4❤禁忌症

·胃溃疡、
·严重肝损伤、
·低凝血酶原血症、
·维生素K缺乏症、
·血友病、
·哮喘、
·鼻息肉、
·慢性荨麻疹

（二）😊苯胺类 —— 对乙酰氨基酚（Acetaminophen，扑热息痛 Paracetamol）（熟悉）

作用：解热镇痛作用缓和持久；无抗炎抗风湿及抗血栓作用。
临床应用：感冒发烧、头痛、神经肌肉痛等。
体内过程：口服易吸收，主要在肝代谢为无活性代谢物，极少部分代谢为对肝有毒的羟化物（过量可致肝损害）。
- 解毒机制：极少量代谢为有毒羟化物，由谷胱甘肽解毒；过量中毒或长期用药时谷胱甘肽耗竭，毒性中间体致肝细胞、肾小管细胞坏死。
定位：无明显胃肠刺激、不引起凝血障碍，故不宜用阿司匹林的头痛发热患者适用。

不良反应：

短期用反应轻，常见恶心呕吐，偶见粒细胞缺乏、皮疹、贫血。
长期大量（尤其肾功能低下者）可出现肾绞痛、急性或慢性肾衰。

（三）😊吲哚基和茚基乙酸类 —— 吲哚美辛（Indomethacin，消炎痛）

体内过程：口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率 90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。
药理作用：最强的 PG 合成酶抑制剂之一，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。
不良反应（限制了临床应用）：胃肠道反应、中枢神经系统反应、抑制造血系统、过敏反应。
- 中枢神经系统：前额头痛、眩晕、精神失常。
- 造血系统：粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血。
定位：阿司匹林哮喘者禁用；不良反应多，仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。

（四）😊芳基丙酸类 —— 布洛芬（芬必得）

作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同 Aspirin，抗炎作用更突出。
用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。
主要特点：胃肠道反应轻，病人较易耐受；但长期应用仍可引起胃出血及溃疡，偶见视力障碍。

（五）😊吡唑酮类 —— 保泰松、羟基保泰松

抗炎抗风湿作用强。
解热镇痛作用较弱。
毒性较大，现已少用。

（六）😊烷酮类 —— 萘丁美酮

前体药物，代谢产物为强效环氧酶抑制药。
不良反应较轻。

（七）😊烯醇酸类 —— 吡罗昔康（ Feldine，炎痛喜康）

口服吸收完全，作用迅速而持久。
治疗风湿性和类风湿性关节炎。
抑制软骨中黏多糖酶、胶原酶活性，减轻炎症反应对软骨的破坏；只能缓解疼痛、炎症，不能改变关节炎病程的进展。
偶见头晕、水肿、胃部不适等；不宜长期服用，可引起胃溃疡及大出血。

（八）😊其他（熟悉；课件未展开）

药物	化学分类
舒林酸	茚乙酸类
萘普生	萘丙酸类
双氯芬酸	邻氨苯乙酸类
芬布芬	苯乙酸类
吡罗昔康	苯并噻嗪类
美洛昔康	苯并噻嗪类
尼美舒利	其他

五、❤选择性 COX-2 抑制药 —— 塞来昔布（Celecoxib，西乐葆）

开发背景：抑制 COX-1 涉及胃肠道反应、消化道出血与肾功能损害。

药理作用与临床应用：

选择性抑制 COX-2。
具有解热、镇痛、抗炎药理作用。
胃肠道不良反应轻，不影响血小板功能。
用于骨关节炎、类风湿性关节炎。